Stewart Lab

vår forskning är inriktad på att förstå hur åldersrelaterade förändringar i tumörmikromiljön bidrar till tumörgenes. Detta arbete har lett till upptäckten att senescent-associerad stromal OPN främjar tumörgenes. Med tanke på vikten av OPN och andra faktorer som utsöndras av senescenta celler (kollektivt kallad senescensassocierad sekretorisk fenotyp, SASP) undersökte vi hur SASP regleras. Detta arbete har avslöjat en potent post-transkriptionsmekanism som styrs av p38MAPK. Vi finner faktiskt att hämning av p38MAPK leder till minskat uttryck av många SASP-faktorer som begränsar tumörgenes. Således är p38MAPK ett viktigt stromalspecifikt terapeutiskt mål. Dessutom har detta arbete lett till utvecklingen av en ny djurmodell (fibroblaster accelererar stromalstödd tumörgenes, FASST) där gammal stroma är villkorligt aktiverad hos ett ungt djur. Utvecklingen av FASST-musen kommer att ha en djupgående inverkan på vår förståelse av tumörgenes genom att tillhandahålla en modell som närmare approximerar stroma hos åldrande människor. Faktum är att FASST-modellen tillåter oss att rumsligt och tillfälligt kontrollera aktiveringen av senescens hos en ung mus. Viktigt med denna modell kommer vi att undersöka hur en kritisk komponent av tumörgenes, ålder, påverkar specifikt stromalfacket, vilket gör det möjligt för oss att avgränsa den förmodade rollen senescent fibroblaster spelar i tumörgenes. Med hjälp av denna modell finner vi att närvaron av senescenta celler i benet ökar bröstcancermetastas. Eftersom dessa senescenta celler uttrycker en uppsjö av proinflammatoriska faktorer och rekryterar myeloida härledda suppressorceller, menar vi att den ökade benmetastasen beror på skapandet av en immunsuppressiv mikromiljö som gör att cancerceller kan växa oförminskad.

för närvarande lider många anti-neoplastiska modaliteter av det snabba utseendet av resistens, varav majoriteten beror på plasticiteten hos tumörcellgenomet. Vårt arbete kommer sannolikt att avslöja nya mål inom stromalfacket i en växande tumör. Med tanke på våra resultat med p38mapk-hämmaren och förekomsten av p38mapk-hämmare för närvarande i kliniska prövningar för reumatoid artrit och kol, tyder våra resultat på att p38MAPK-hämmare kan vara säkra och effektiva hos patienter med bröstcancermetastas. För att testa denna möjlighet fick vi en oralt tillgänglig p38mapk-hämmare och undersökte dess effektivitet i en preklinisk modell. Våra resultat är spännande och visar att p38mapk-hämning upphäver tumörfrämjande kapacitet för inte bara senescent fibroblaster utan också cancerassocierade fibroblaster. Eftersom stromalfacket av bröstcancerskador uttrycker p38MAPK-beroende faktorer och är förutsägbart för kliniskt resultat, går vi framåt med ytterligare preklinisk testning. Framgång med p38mapk-hämning i vår prekliniska modell kommer att sätta scenen för design och implementering av en klinisk prövning inom en snar framtid.

Senescensinduktion

vid telomerdysfunktion (RS) eller cellulär stress (SIPS) engagerar celler senescenssvaret, vilket resulterar i proliferativ arrestering. Senescenta celler har en utplattad morfologi och fläckar positivt för senescensassocierad avsugningsgalaktosidas (sa-ocusgal). Dessutom visar senescenta celler en förändrad uttrycksprofil som innehåller många Pro-tumorigena faktorer som kollektivt kallas senescensassocierad sekretorisk fenotyp (SASP). Ålder är en betydande riskfaktor för cancer och eftersom åldrande celler ackumuleras med åldern kan de bidra till ökningar av cancer.

 senescensinduktion

Senescent stroma främjar tumörgenes

 senescent bild 2

genetiska mutationer ackumuleras i vävnad över tid, vilket leder till en ökning av preneoplastiska celler i epitelet. Dessa celler har potential att utvecklas till malignitet. Samtidigt inducerar ackumulerande stress senescens i stroma. Senescenta celler i stroma utsöndrar faktorer, kollektivt kallad senescensassocierad sekretorisk fenotyp (SASP), som främjar tumörgenes. Dessa faktorer inkluderar inflammatoriska cytokiner, ECM-ombyggnadsenzymer och tillväxtfaktorer. Preneoplastiska celler i epitelfacket kombinerat med stromal marknadsföring från postuleras således för att resultera i en högre risk för invasiv sjukdom över tid.

SASP-reglering

 SASP-reglering

senescensassocierad sekretorisk fenotyp (SASP) regleras både transkriptionellt och post-transkriptionellt via mRNA-stabilisering. I unga celler koordinerar AUF1 och HSP27 för att destabilisera SASP-faktor mRNA. Som svar på senescens fosforyleras p38MAPK och främjar avlägsnandet av AUF1 och HSP27, stabiliserande SASP-faktor mRNA. Hämning av p38MAPK förhindrar SASP-faktor mRNA-stabilisering och minskar stromalstödd tumörgenes.

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.