Stewart Lab

cercetarea noastră este axată pe înțelegerea modului în care schimbările legate de vârstă în micromediul tumoral contribuie la tumorigeneză. Această lucrare a condus la constatarea că OPN stromal asociat senescent promovează tumorigeneza. Având în vedere importanța OPN și a altor factori secretați de celulele senescente (denumite colectiv fenotipul secretor asociat senescenței, SASP), am investigat modul în care SASP este reglementat. Această lucrare a descoperit un puternic mecanism post-transcripțional care este guvernat de p38MAPK. Într-adevăr, constatăm că inhibarea p38MAPK duce la o expresie redusă a numeroșilor factori SASP care limitează tumorigeneza. Astfel, p38MAPK este o țintă terapeutică importantă specifică stromalului. În plus, această lucrare a condus la dezvoltarea unui model animal nou (fibroblastele accelerează tumorigeneza susținută de stromal, FASST) în care stroma veche este activată condiționat la un animal tânăr. Dezvoltarea mouse-ului FASST va avea un impact profund asupra înțelegerii noastre despre tumorigeneză, oferind un model care aproximează mai îndeaproape stroma la oamenii în vârstă. Într-adevăr, modelul FASST ne permite să controlăm spațial și temporar activarea senescenței la un șoarece tânăr. Important, cu acest model, vom examina modul în care o componentă critică a tumorigenezei, vârsta, influențează în mod specific compartimentul stromal, permițându-ne astfel să delimităm rolul presupus pe care fibroblastele senescente îl joacă în tumorigeneză. Folosind acest model, constatăm că prezența celulelor senescente în interiorul osului crește metastaza cancerului de sân. Deoarece aceste celule senescente exprimă o multitudine de factori pro-inflamatori și recrutează celule supresoare derivate mieloide, susținem că metastazele osoase crescute se datorează creării unui micromediu imuno-supresiv care permite celulelor canceroase să crească neabătute.

în prezent, multe modalități anti-neoplazice suferă de apariția rapidă a rezistenței, dintre care majoritatea se datorează plasticității genomului celulei tumorale. Munca noastră este de natură să descopere ținte noi în compartimentul stromal al unei tumori în creștere. Având în vedere constatările noastre cu inhibitorul p38MAPK și existența inhibitorilor p38MAPK în prezent în studiile clinice pentru artrita reumatoidă și BPOC, constatările noastre sugerează că inhibitorii p38MAPK ar putea fi siguri și eficienți la pacienții cu metastaze ale cancerului de sân. Pentru a testa această posibilitate, am obținut un inhibitor p38mapk disponibil oral și am examinat eficacitatea acestuia într-un model preclinic. Descoperirile noastre sunt interesante și demonstrează că inhibarea p38MAPK abrogă capacitatea de promovare a tumorii nu numai a fibroblastelor senescente, ci și a fibroblastelor asociate cancerului. Deoarece compartimentul stromal al leziunilor cancerului de sân exprimă factori dependenți de p38MAPK și este predictiv pentru rezultatul clinic, avansăm cu teste preclinice suplimentare. Succesul cu inhibarea p38MAPK în modelul nostru preclinic va stabili scena pentru proiectarea și implementarea unui studiu clinic în viitorul apropiat.

inducerea senescenței

la disfuncția telomerilor (RS) sau stresul celular (SIPS), celulele angajează răspunsul la senescență, ceea ce duce la stop proliferativ. Celulele senescente au o morfologie aplatizată și o colorație pozitivă pentru centigal – galactozidaza asociată senescenței (sa-centigal). În plus, celulele senescente prezintă un profil de Expresie modificat care include mulți factori pro-tumorigeni denumiți colectiv fenotipul secretor asociat senescenței (SASP). Vârsta este un factor de risc semnificativ pentru cancer și deoarece celulele senescente se acumulează odată cu vârsta, ele pot contribui la creșterea cancerului.

inducția senescenței

stroma Senescentă promovează tumorigeneza

 imagine senescentă 2

mutațiile genetice se acumulează în țesut în timp, ducând la o creștere a celulelor preneoplazice din epiteliu. Aceste celule au potențialul de a progresa spre malignitate. În același timp, stresul acumulat induce senescența în stromă. Celulele senescente din stroma secretă factori, denumiți colectiv fenotipul secretor asociat senescenței (SASP), care promovează tumorigeneza. Acești factori includ citokine inflamatorii, enzime de remodelare ECM și factori de creștere. Celulele preneoplazice din compartimentul epitelial combinate cu promovarea stromală de la este astfel postulat pentru a duce la un risc mai mare de boală invazivă în timp.

regulamentul SASP

 regulamentul SASP

fenotipul secretor asociat senescenței (SASP) este reglat atât transcripțional, cât și post-transcripțional prin stabilizarea ARNm. În celulele tinere, auf1 și hsp27 se coordonează pentru a destabiliza factorul SASP ARNm. Ca răspuns la senescență, p38MAPK este fosforilat și promovează îndepărtarea auf1 și HSP27, stabilizând factorul SASP ARNm. Inhibarea p38MAPK previne stabilizarea ARNm a factorului SASP și reduce tumorigeneza susținută de stromal.

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată.