Stewart Lab

nossa pesquisa está focada em entender como as mudanças relacionadas à idade no microambiente tumoral contribuem para a tumorigênese. Este trabalho levou à descoberta de que o estromal OPN associado a senescentes promove a tumorigênese. Dada a importância do OPN e outros fatores secretados por células senescentes (coletivamente chamados de fenótipo secretor associado à senescência, SASP), investigamos como o SASP é regulado. Este trabalho descobriu um potente mecanismo pós-transcricional que é governado pelo p38MAPK. De fato, descobrimos que a inibição do p38MAPK leva à expressão reduzida de vários fatores SASP que limitam a tumorigênese. Assim, o p38MAPK é um importante alvo terapêutico específico do estromal. Além disso, este trabalho levou ao desenvolvimento de um novo modelo animal (fibroblastos aceleram a tumorigênese estromal suportada, FASST) em que o estroma antigo é condicionalmente ativado em um animal jovem. O desenvolvimento do rato FASST terá um impacto profundo na nossa compreensão da tumorigênese, fornecendo um modelo que se aproxima mais do estroma em humanos idosos. De fato, o modelo FASST nos permite controlar espacial e temporariamente a ativação da senescência em um rato jovem. É importante ressaltar que, com este modelo, examinaremos como um componente crítico da tumorigênese, a idade, afeta especificamente o compartimento estromal, permitindo-nos delinear o papel putativo que os fibroblastos senescentes desempenham na tumorigênese. Usando este modelo, descobrimos que a presença de células senescentes dentro do osso aumenta a metástase do câncer de mama. Como essas células senescentes expressam uma infinidade de fatores pró-inflamatórios e recrutam células supressoras derivadas mielóides, postulamos que o aumento da metástase óssea se deve à criação de um microambiente imunossupressor que permite que as células cancerígenas cresçam inabaláveis.

atualmente, muitas modalidades anti-neoplásicas sofrem com o rápido aparecimento de Resistência, a maioria das quais devido à plasticidade do genoma da célula tumoral. Nosso trabalho provavelmente descobrirá novos alvos dentro do compartimento estromal de um tumor em crescimento. Dados nossos achados com o inibidor de p38MAPK e a existência de inibidores de p38MAPK atualmente em ensaios clínicos para artrite reumatóide e DPOC, nossos achados sugerem que os inibidores de p38MAPK podem ser seguros e eficazes em pacientes com metástase de câncer de mama. Para testar essa possibilidade, obtivemos um inibidor p38mapk disponível por via oral e examinamos sua eficácia em um modelo pré-clínico. Nossos achados são empolgantes e demonstram que a inibição do p38mapk anula a capacidade de promoção do tumor não apenas de fibroblastos senescentes, mas também de fibroblastos associados ao câncer. Como o compartimento estromal das lesões de câncer de mama expressa fatores dependentes de p38MAPK e é preditivo do resultado clínico, estamos avançando com testes pré-clínicos adicionais. O sucesso com a inibição de p38MAPK em nosso modelo pré-clínico preparará o cenário para o projeto e implementação de um ensaio clínico em um futuro próximo.

indução de senescência

após disfunção de telômeros (RS) ou estresse celular (SIPS), as células envolvem a resposta de senescência, o que resulta em parada proliferativa. As células senescentes têm uma morfologia achatada e mancha positiva para β-galactosidase associada à senescência (SA-ßgal). Além disso, as células senescentes exibem um perfil de expressão alterado que inclui muitos fatores pró-tumorigênicos coletivamente chamados de fenótipo secretor associado à senescência (SASP). A idade é um fator de risco significativo para o câncer e, como as células senescentes se acumulam com a idade, elas podem contribuir para o aumento do câncer.

senescência de indução

Senescent estroma promove a tumorigênese

senescent imagem 2

mutações Genéticas acumular-se no tecido ao longo do tempo, levando a um aumento da pré-neoplásicas, células de epitélio. Essas células têm o potencial de progredir para malignidade. Ao mesmo tempo, o estresse acumulado induz a senescência no estroma. As células senescentes no estroma secretam fatores, coletivamente chamados de fenótipo secretor associado à senescência (SASP), que promovem a tumorigênese. Esses fatores incluem citocinas inflamatórias, enzimas de remodelação da ECM e fatores de crescimento. As células pré-neoplásicas no compartimento epitelial combinadas com a promoção estromal de São postuladas para resultar em um maior risco de doença invasiva ao longo do tempo.

Regulamento SASP

 Regulamento SASP

o fenótipo secretor associado à senescência (SASP) é regulado transcricionalmente e pós-transcricionalmente por meio da estabilização do mRNA. Em células jovens, auf1 e hsp27 coordenam para desestabilizar o mRNA do fator SASP. Em resposta à senescência, p38MAPK é fosforilado e promove a remoção de auf1 e HSP27, estabilizando o mRNA do fator SASP. A inibição de p38MAPK impede a estabilização do mRNA do fator SASP e reduz a tumorigênese suportada pelo estromal.

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