Stewart Lab

nasze badania koncentrują się na zrozumieniu, w jaki sposób związane z wiekiem zmiany w mikrośrodowisku nowotworu przyczyniają się do tumorigenezy. Praca ta doprowadziła do odkrycia, że związane z wiekiem OPN stromal Promuje tumorigenezę. Biorąc pod uwagę znaczenie OPN i innych czynników wydzielanych przez komórki starzejące się (zbiorczo określanych jako fenotyp wydzielniczy związany ze starzeniem się, SASP), zbadaliśmy, w jaki sposób SASP jest regulowany. Praca ta odkryła silny mechanizm post-transkrypcyjny, który jest regulowany przez p38MAPK. Rzeczywiście, stwierdzamy, że hamowanie p38MAPK prowadzi do zmniejszonej ekspresji licznych czynników SASP, które ograniczają tumorigenezę. Tak więc p38MAPK jest ważnym celem terapeutycznym specyficznym dla zrębu. Ponadto praca ta doprowadziła do opracowania nowego modelu zwierzęcego (fibroblasty przyspieszają zrębową tumorigenezę, FASST), w którym stary zrębowy jest warunkowo aktywowany u młodego zwierzęcia. Rozwój myszy FASST będzie miał głęboki wpływ na nasze zrozumienie tumorigenezy, dostarczając modelu, który dokładniej przybliża stromę u starzejących się ludzi. Rzeczywiście, model FASST pozwala nam na przestrzenną i tymczasową kontrolę aktywacji starzenia się u młodej myszy. Co ważne, dzięki temu modelowi zbadamy, w jaki sposób krytyczny Składnik tumorigenezy, wiek, konkretnie wpływa na przedział zrębowy, co pozwala nam określić przypuszczalną rolę, jaką w tumorigenezie odgrywają stare fibroblasty. Korzystając z tego modelu, stwierdzamy, że obecność komórek starzejących się w kościach zwiększa przerzuty raka piersi. Ponieważ te starzejące się komórki wyrażają mnóstwo czynników prozapalnych i rekrutują komórki supresorowe pochodzące od mieloidów, Zakładamy, że wzrost przerzutów do kości jest spowodowany stworzeniem mikrośrodowiska odpornościowo-supresyjnego, które pozwala komórkom nowotworowym rosnąć bez osłabienia.

obecnie wiele metod anty-nowotworowych cierpi z powodu szybkiego pojawienia się oporności, z których większość wynika z plastyczności genomu komórek nowotworowych. Nasza praca może odkryć nowe cele w komorze zrębowej rosnącego guza. Biorąc pod uwagę nasze odkrycia dotyczące inhibitora p38MAPK i istnienie inhibitorów p38MAPK obecnie w badaniach klinicznych w reumatoidalnym zapaleniu stawów i POChP, nasze odkrycia sugerują, że inhibitory p38MAPK mogą być bezpieczne i skuteczne u pacjentów z przerzutami raka piersi. Aby przetestować tę możliwość, otrzymaliśmy dostępny doustnie inhibitor p38MAPK i zbadaliśmy jego skuteczność w modelu przedklinicznym. Nasze wyniki są ekscytujące i pokazują, że hamowanie p38MAPK powoduje zniesienie zdolności promującej nowotwór nie tylko starszych fibroblastów, ale także fibroblastów związanych z rakiem. Ponieważ przedział zrębowy zmian nowotworowych piersi wyraża czynniki zależne od p38MAPK i jest prognostyczny wyników klinicznych, przechodzimy do dalszych badań przedklinicznych. Sukces z hamowaniem p38MAPK w naszym modelu przedklinicznym stworzy scenę do zaprojektowania i wdrożenia badania klinicznego w najbliższej przyszłości.

Indukcja starzenia

po dysfunkcji telomerów (RS) lub stresie komórkowym (SIPS), komórki angażują odpowiedź starzenia, co powoduje zatrzymanie proliferacji. Komórki starzejące się mają spłaszczoną morfologię i plamy dodatnie dla β-galaktozydazy związanej ze starzeniem się (SA-ßgal). Ponadto, starzejące się komórki wykazują zmieniony profil ekspresji, który obejmuje wiele czynników pro-nowotworowych, określanych łącznie jako fenotyp wydzielniczy związany ze starzeniem się (SASP). Wiek jest istotnym czynnikiem ryzyka raka, a ponieważ komórki starzejące się gromadzą się wraz z wiekiem, mogą one przyczyniać się do wzrostu zachorowań na raka.

indukcja starzenia

stroma starzenia Promuje tumorigenezę

 obraz starzenia 2

mutacje genetyczne gromadzą się w tkance w czasie, co prowadzi do wzrostu komórek preneoplastycznych w nabłonku. Komórki te mają potencjał do rozwoju nowotworu złośliwego. Jednocześnie nagromadzenie się stresu powoduje starzenie się w zrębie. Starzejące się komórki w zrębie wydzielają czynniki, łącznie określane jako fenotyp wydzielniczy związany ze starzeniem (SASP), które promują tumorigenezę. Czynniki te obejmują cytokiny zapalne, enzymy przebudowujące ECM i czynniki wzrostu. W związku z tym postuluje się, aby komórki preneoplastyczne w komorze nabłonkowej połączone z promowaniem zrębu powodowały z czasem większe ryzyko choroby inwazyjnej.

rozporządzenie SASP

 rozporządzenie SASP

fenotyp wydzielniczy związany ze starzeniem się (SASP) jest regulowany zarówno przez transkrypcję, jak i po transkrypcji poprzez stabilizację mRNA. W młodych komórkach auf1 i hsp27 koordynują destabilizację czynnika SASP mRNA. W odpowiedzi na starzenie p38MAPK ulega fosforylacji i sprzyja usuwaniu auf1 i HSP27, stabilizując czynnik SASP mRNA. Hamowanie p38MAPK zapobiega stabilizacji mRNA czynnika SASP i zmniejsza tumorigenezę pod wpływem zrębu.

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.