Stewart Lab

ons onderzoek is gericht op het begrijpen van hoe leeftijdsgebonden veranderingen in het tumormicromilieu bijdragen aan de tumorigenese. Dit werk heeft geleid tot de bevinding dat senescent-geassocieerde stromale OPN tumorigenese bevordert. Gezien het belang van OPN en andere factoren die worden afgescheiden door senescente cellen (gezamenlijk aangeduid als het senescentie geassocieerd secretoire fenotype, SASP), hebben we onderzocht hoe de SASP wordt gereguleerd. Dit werk heeft een machtig post-transcriptional mechanisme ontdekt dat door p38MAPK wordt geregeerd. Inderdaad, vinden wij dat de remming van p38MAPK tot verminderde uitdrukking van talrijke SASP factoren leidt die tumorigenesis beperkt. Aldus, is p38MAPK een belangrijk stromal-specifiek therapeutisch doel. Daarnaast heeft dit werk geleid tot de ontwikkeling van een nieuw diermodel (fibroblasten versnellen stromale ondersteunde tumorigenese, FASST) waarin oude stroma voorwaardelijk wordt geactiveerd bij een jong dier. De ontwikkeling van de FASST muis zal een diepgaande invloed hebben op ons begrip van tumorigenese door het verstrekken van een model dat dichter benadert het stroma in het verouderen van mensen. Het FASST-model stelt ons in staat om de activering van senescentie bij een jonge muis ruimtelijk en tijdelijk te controleren. Belangrijk is dat we met dit model zullen onderzoeken hoe een kritische component van tumorigenese, leeftijd, specifiek het stromale compartiment beïnvloedt, waardoor we de vermeende rol van senescent fibroblasten in tumorigenese kunnen afbakenen. Met behulp van dit model, vinden we dat de aanwezigheid van senescente cellen binnen het bot toename borstkanker metastase. Omdat deze senescente cellen een overvloed aan pro-inflammatoire factoren uitdrukken en myeloïde afgeleide suppressorcellen rekruteren, stellen we dat de verhoogde botmetastase te wijten is aan de creatie van een immuunsuppressieve micro-omgeving die kankercellen in staat stelt om onverminderd te groeien.

momenteel lijden veel anti-neoplastische modaliteiten aan het snel optreden van resistentie, waarvan de meerderheid te wijten is aan de plasticiteit van het tumorcelgenoom. Ons werk zal waarschijnlijk nieuwe doelen ontdekken in het stromale compartiment van een groeiende tumor. Gezien onze bevindingen met de p38mapk-remmer en het bestaan van p38mapk-remmers momenteel in klinische studies voor reumatoïde artritis en COPD, suggereren onze bevindingen dat p38MAPK-remmers veilig en effectief kunnen zijn bij patiënten met borstkanker metastase. Om deze mogelijkheid te testen, verkregen wij een mondeling beschikbare p38mapk inhibitor en onderzochten zijn doeltreffendheid in een preklinisch model. Onze bevindingen zijn spannend en tonen aan dat p38mapk remming de tumor bevorderende capaciteit van niet alleen senescent fibroblasten maar ook kanker-geassocieerde fibroblasten opheft. Omdat het stromale compartiment van borstkankerletsels p38mapk afhankelijke factoren uitdrukt en voorspellend is voor de klinische uitkomst, gaan we verder met aanvullende preklinische testen. Succes met p38mapk inhibitie in ons preklinisch model zal de basis leggen voor het ontwerp en de implementatie van een klinische proef in de nabije toekomst.

senescentie-inductie

bij telomeerdisfunctie (RS) of cellulaire stress (SIPS) nemen cellen de senescentierespons in werking, wat resulteert in proliferatieve arrestatie. Senescente cellen hebben een afgeplatte morfologie en vlekken positief voor senescentie-geassocieerde β-galactosidase (SA-ßgal). Bovendien tonen senescent cellen een veranderd uitdrukkingsprofiel dat vele pro-tumorigenic factoren omvat die collectief als senescentie geassocieerd secretoire fenotype (SASP) worden bedoeld. Leeftijd is een belangrijke risicofactor voor kanker en omdat senescente cellen zich ophopen met de leeftijd, kunnen ze bijdragen aan een toename van kanker.

senescentie-inductie

Senescent stroma bevordert tumorgenese

senescent beeld 2

de genetische veranderingen accumuleren in weefsel na verloop van tijd, leidend tot een verhoging van preneoplastic cellen in het epitheel. Deze cellen kunnen zich ontwikkelen tot maligniteiten. Tegelijkertijd induceert accumulerende stress senescentie in het stroma. Senescente cellen in het stroma scheiden factoren af, collectief aangeduid als het senescentie-geassocieerde secretoire fenotype (SASP), die tumorigenese bevorderen. Deze factoren omvatten ontstekingscytokines, ECM remodeling enzymen en groeifactoren. Preneoplastische cellen in het epitheliale compartiment gecombineerd met stromale promotie van wordt dus gepostuleerd om te resulteren in een hoger risico op invasieve ziekte na verloop van tijd.

SASP-verordening

SASP-verordening

het senescentie geassocieerd secretoire fenotype (SASP) wordt zowel transcriptioneel als post-transcriptioneel geregeld via mRNA stabilisatie. In jonge cellen coördineren AUF1 en HSP27 om SASP-factor mRNA te destabiliseren. In reactie op senescentie, is p38mapk phosphorylated en bevordert de verwijdering van AUF1 en HSP27, stabiliserend SASP-factor mRNA. Remming van p38MAPK voorkomt SASP-factor mRNA stabilisatie en vermindert stromale-ondersteunde tumorigenese.

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.