Stewart Lab

vår forskning er fokusert på å forstå hvordan aldersrelaterte endringer i tumorens mikromiljø bidrar til tumorigenese. Dette arbeidet har ført til funnet at senescent-assosiert stromal OPN fremmer tumorigenese. Gitt betydningen AV OPN og andre faktorer utskilt av senescent celler (kollektivt referert til som senescence associated secretory phenotype, SASP), undersøkte vi hvordan SASP er regulert. Dette arbeidet har avdekket en potent post-transkripsjonell mekanisme som styres av p38MAPK. Faktisk finner vi at inhibering av p38MAPK fører til redusert uttrykk for mange sasp-faktorer som begrenser tumorigenese. Dermed er p38MAPK et viktig stromalspesifikt terapeutisk mål. I tillegg har dette arbeidet ført til utviklingen av en ny dyremodell (fibroblaster akselerere stromal støttet tumorigenese, FASST) der gammel stroma er betinget aktivert hos et ungt dyr. Utviklingen AV FASST-musen vil ha en dyp innvirkning på vår forståelse av tumorigenese ved å gi en modell som nærmer seg stroma i aldrende mennesker. FAKTISK TILLATER FASST-modellen oss å romlig og midlertidig kontrollere aktiveringen av senescens i en ung mus. Viktigere, med denne modellen, vil vi undersøke hvordan en kritisk komponent av tumorigenese, alder, spesielt påvirker stromalrommet, slik at vi kan avgrense den antatte rollen senescent fibroblaster spiller i tumorigenese. Ved hjelp av denne modellen finner vi at tilstedeværelsen av senescent celler i beinet øker brystkreftmetastasen. Fordi disse senescentcellene uttrykker en mengde pro-inflammatoriske faktorer og rekrutterer myeloidavledede suppressorceller, antar vi at den økte benmetastasen skyldes etableringen av et immunsuppressivt mikromiljø som gjør at kreftceller kan vokse uforminsket.

for tiden lider mange anti-neoplastiske modaliteter av det raske utseendet av motstand, hvorav de fleste skyldes plastisiteten til tumorcellegenomet. Vårt arbeid er sannsynlig å avdekke nye mål i stromalrommet i en voksende svulst. Gitt våre funn med p38mapk-inhibitoren og eksistensen av p38MAPK-hemmere som for tiden er i kliniske studier for revmatoid artritt og KOL, tyder våre funn på at p38MAPK-hemmere kan være trygge og effektive hos pasienter med brystkreftmetastase. For å teste denne muligheten fikk vi en oralt tilgjengelig p38mapk-hemmer og undersøkte dens effekt i en preklinisk modell. Våre funn er spennende og viser at p38MAPK-hemming opphever tumorfremmende kapasitet av ikke bare senescent fibroblaster, men også kreftassosierte fibroblaster. Fordi stromalrommet i brystkreftlesjoner uttrykker p38mapk-avhengige faktorer og er prediktiv for klinisk utfall, går vi videre med ytterligere preklinisk testing. Suksess med p38MAPK-hemming i vår prekliniske modell vil sette scenen for design og implementering av en klinisk studie i nær fremtid.

Senescensinduksjon

ved telomer dysfunksjon (RS) eller cellulær stress (SIPS), involverer celler senescensresponsen, noe som resulterer i proliferativ arrest. Senescentceller har en flat morfologi og flekk positiv for senescens-assosiert β-galaktosidase (SA-ß). I tillegg viser senescentceller en endret ekspresjonsprofil som inneholder mange pro-tumorigeniske faktorer som kollektivt refereres til som senescence associated secretory phenotype (SASP). Alder er en betydelig risikofaktor for kreft, og fordi senescent celler akkumuleres med alderen, kan de bidra til økning i kreft.

 senescensinduksjon

Senescent stroma fremmer tumorigenese

 senescent bilde 2

Genetiske mutasjoner akkumuleres i vev over tid, noe som fører til en økning i preneoplastiske celler i epitelet. Disse cellene har potensial til å utvikle seg til malignitet. Samtidig induserer akkumulerende stress senescens i stroma. Senescentceller i stroma utskiller faktorer, kollektivt referert til som senescens-assosiert sekretorisk fenotype (SASP), som fremmer tumorigenese. Disse faktorene inkluderer inflammatoriske cytokiner, ECM remodeling enzymer og vekstfaktorer. Preneoplastiske celler i epitelkammeret kombinert med stromal forfremmelse fra er således postulert for å resultere i en høyere risiko for invasiv sykdom over tid.

SASP Regulering

 SASP regulering

senescence associated secretory phenotype (SASP) reguleres både transkripsjonelt og post-transkripsjonelt via mRNA stabilisering. I unge celler koordinerer AUF1 OG HSP27 for å destabilisere SASP – faktor mRNA. Som svar på senescens fosforyleres p38MAPK og fremmer fjerning AV AUF1 OG HSP27, stabiliserende sasp-faktor mRNA. Hemming av p38MAPK hindrer sasp-faktor mRNA stabilisering og reduserer stromal-støttet tumorigenese.

Legg igjen en kommentar

Din e-postadresse vil ikke bli publisert.