Stewart Lab

私たちの研究は、腫瘍微小環境の年齢に関連した変化が腫瘍形成にどのように寄与するかを理解することに焦点を当てています。 この研究は、老化に関連する間質OPNが腫瘍形成を促進するという発見につながっている。 老化細胞によって分泌されるOPNおよび他の因子(総称して老化関連分泌表現型、SASPと呼ばれる)の重要性を考慮して、SASPがどのように調節されるかを調 この研究は、p38mapkによって支配されている強力な転写後メカニズムを明らかにしました。 実際、本発明者らは、p38mapkの阻害が腫瘍形成を制限する多数のSASP因子の発現低下をもたらすことを見出した。 したがって、p38mapkは重要な間質特異的治療標的である。 さらに、この研究は、若い動物において古い間質が条件的に活性化される新規な動物モデル(線維芽細胞は間質支持腫瘍形成を加速する、FASST)の開発につ FASSTマウスの開発は、より密接に老化人間の間質に近似するモデルを提供することにより、腫瘍形成の私たちの理解に大きな影響を与えるでしょう。 実際、FASSTモデルは、私たちは空間的かつ一時的に若いマウスの老化の活性化を制御することができます。 重要なのは、このモデルでは、我々はどのように腫瘍形成、年齢の重要なコンポーネントは、具体的には、このように私たちは老化線維芽細胞が腫瘍形成に このモデルを用いて、我々は骨内の老化細胞の存在が乳癌転移を増加させることを見出した。 これらの老化細胞は、炎症促進因子の茄多を発現し、骨髄由来サプレッサー細胞を募集するので、我々は増加した骨metastasisは、癌細胞が衰えずに成長することを可能にする免疫抑制微小環境の作成によるものであると仮定します。

現在、多くの抗腫瘍モダリティは抵抗性の急速な出現に苦しんでおり、その大部分は腫瘍細胞ゲノムの可塑性によるものである。 我々の研究は、成長している腫瘍の間質コンパートメント内の新規ターゲットを明らかにする可能性があります。 P38mapk阻害剤と現在慢性関節リウマチとCOPDの臨床試験でp38mapk阻害剤の存在を考えると、我々の知見は、p38mapk阻害剤は、乳癌metastasis患者に安全かつ有効であ この可能性をテストするために、我々は経口的に利用可能なp38mapk阻害剤を得て、前臨床モデルにおけるその有効性を検討した。 我々の知見は刺激的であり、p38mapk阻害は、老化線維芽細胞だけでなく、癌関連線維芽細胞の能力を促進する腫瘍を廃止することを示しています。 乳癌病変の間質コンパートメントは、p38mapk依存因子を発現し、臨床転帰の予測であるため、我々は追加の前臨床試験を進めています。 私たちの前臨床モデルにおけるp38mapk阻害の成功は、近い将来に臨床試験の設計と実施のための段階を設定します。

老化誘導

テロメア機能不全(RS)または細胞ストレス(SIPS)の場合、細胞は老化応答に関与し、増殖停止をもたらす。 老化細胞は平坦化された形態を有し、老化関連β-ガラクトシダーゼ(SA-β gal)に対して陽性の染色を有する。 さらに、老化細胞は、集合的に老化関連分泌表現型(SASP)と呼ばれる多くの前腫瘍形成因子を含む変化した発現プロファイルを示す。 年齢は癌のための重要な危険率であり、老化細胞が年齢と集まるので、癌の増加に貢献するかもしれません。

老化誘導

老化間質は腫瘍形成を促進する

老化画像2

遺伝的変異は、時間の経過とともに組織に蓄積し、上皮内の前腫瘍細胞の増加をもたらす。 これらの細胞は悪性腫瘍に進行する可能性があります。 同時に、蓄積ストレスは間質に老化を誘導する。 間質中の老化細胞は、総称して老化関連分泌表現型(SASP)と呼ばれる、腫瘍形成を促進する因子を分泌する。 これらの要因は炎症性cytokines、ECMの改造の酵素および成長因子を含んでいます。 からの間質の昇進と結合される上皮コンパートメントのPreneoplastic細胞は侵略的な病気のための高い危険でそのうちに起因するためにこうして仮定されます。

SASP規制

SASP規制

老化関連分泌表現型(SASP)は、mRNA安定化を介して転写および転写後の両方で調節される。 若い細胞では、AUF1およびHSP27はSASP因子mRNAを不安定化させるために調整します。 老化に応答して、p38mapkはリン酸化され、AUF1およびHSP27の除去を促進し、SASP因子mRNAを安定化させる。 P38mapkの阻害は、SASP因子mRNA安定化を防止し、間質支持腫瘍形成を減少させます。

コメントを残す

メールアドレスが公開されることはありません。