Stewart Lab

La nostra ricerca è focalizzata sulla comprensione di come i cambiamenti legati all’età nel microambiente tumorale contribuiscono alla tumorigenesi. Questo lavoro ha portato alla scoperta che l’OPN stromale associato a senescenza promuove la tumorigenesi. Data l’importanza dell’OPN e di altri fattori secreti dalle cellule senescenti (collettivamente indicati come fenotipo secretorio associato alla senescenza, SASP), abbiamo studiato come il SASP è regolato. Questo lavoro ha scoperto un potente meccanismo post-trascrizionale che è governato da p38MAPK. Infatti, troviamo che l’inibizione di p38MAPK porta ad una ridotta espressione di numerosi fattori SASP che limita la tumorigenesi. Così, p38MAPK è un obiettivo terapeutico stromale-specifico importante. Inoltre, questo lavoro ha portato allo sviluppo di un nuovo modello animale (i fibroblasti accelerano la tumorigenesi supportata stromale, FASST) in cui il vecchio stroma viene attivato condizionalmente in un animale giovane. Lo sviluppo del topo FASST avrà un profondo impatto sulla nostra comprensione della tumorigenesi fornendo un modello che approssima più da vicino lo stroma negli esseri umani che invecchiano. In effetti, il modello FASST ci consente di controllare spazialmente e temporaneamente l’attivazione della senescenza in un giovane topo. È importante sottolineare che, con questo modello, esamineremo come una componente critica della tumorigenesi, l’età, influisce specificamente sul compartimento stromale permettendoci così di delineare il presunto ruolo che i fibroblasti senescenti svolgono nella tumorigenesi. Usando questo modello, troviamo che la presenza di cellule senescenti all’interno dell’osso aumenta la metastasi del cancro al seno. Poiché queste cellule senescenti esprimono una pletora di fattori pro-infiammatori e reclutano cellule soppressori derivate mieloidi, ipotizziamo che l’aumento delle metastasi ossee sia dovuto alla creazione di un microambiente immunosoppressivo che consente alle cellule tumorali di crescere senza sosta.

Attualmente molte modalità anti-neoplastiche soffrono della rapida comparsa di resistenza, la maggior parte delle quali sono dovute alla plasticità del genoma delle cellule tumorali. Il nostro lavoro è probabile che scoprire nuovi bersagli all’interno del compartimento stromale di un tumore in crescita. Dati i nostri risultati con l’inibitore p38MAPK e l’esistenza di inibitori p38MAPK attualmente in studi clinici per l’artrite reumatoide e la BPCO, i nostri risultati suggeriscono che gli inibitori di p38MAPK potrebbero essere sicuri ed efficaci nei pazienti con metastasi del cancro al seno. Per testare questa possibilità, abbiamo ottenuto un inibitore p38MAPK disponibile per via orale e ne abbiamo esaminato l’efficacia in un modello preclinico. I nostri risultati sono eccitanti e dimostrano che l’inibizione di p38MAPK abroga la capacità di promozione del tumore non solo dei fibroblasti senescenti ma anche dei fibroblasti associati al cancro. Poiché il compartimento stromale delle lesioni del cancro al seno esprime fattori dipendenti da p38MAPK ed è predittivo dell’esito clinico, stiamo andando avanti con ulteriori test preclinici. Il successo con l’inibizione di p38MAPK nel nostro modello preclinico porrà le basi per la progettazione e l’implementazione di uno studio clinico nel prossimo futuro.

Induzione di senescenza

In caso di disfunzione telomerica (RS) o stress cellulare (SIPS), le cellule impegnano la risposta di senescenza, che si traduce in arresto proliferativo. Le cellule senescenti hanno una morfologia appiattita e una colorazione positiva per la β-galattosidasi associata alla senescenza (SA-ßgal). Inoltre, le cellule senescenti mostrano un profilo di espressione alterato che include molti fattori pro-tumorigeni collettivamente denominati fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP). L’età è un fattore di rischio significativo per il cancro e poiché le cellule senescenti si accumulano con l’età, possono contribuire ad aumentare il cancro.

induzione della senescenza

Lo stroma senescente promuove la tumorigenesi

 immagine senescente 2

Le mutazioni genetiche si accumulano nel tessuto nel tempo, portando ad un aumento delle cellule preneoplastiche nell’epitelio. Queste cellule hanno il potenziale per progredire verso la malignità. Allo stesso tempo, l’accumulo di stress induce la senescenza nello stroma. Le cellule senescenti nello stroma secernono fattori, collettivamente indicati come fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP), che promuovono la tumorigenesi. Questi fattori includono citochine infiammatorie, enzimi rimodellanti ECM e fattori di crescita. Le cellule preneoplastiche nel compartimento epiteliale combinate con la promozione stromale da è quindi postulato per provocare un rischio più elevato di malattia invasiva nel tempo.

Regolamento SASP

 Regolamento SASP

Il fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP) è regolato sia trascrizionalmente che post-trascrizionalmente tramite la stabilizzazione dell’mRNA. Nelle cellule giovani, AUF1 e HSP27 si coordinano per destabilizzare l’mRNA del fattore SASP. In risposta alla senescenza, p38MAPK è fosforilato e promuove la rimozione di AUF1 e HSP27, stabilizzando il fattore SASP mRNA. L’inibizione di p38MAPK impedisce la stabilizzazione dell’mRNA del fattore SASP e riduce la tumorigenesi supportata da stromale.

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