Il rischio di una successiva diagnosi di cancro dopo l’infezione da herpes zoster: cure primarie database studio

Sintesi dei risultati principali

Questo è il più grande studio di questo tipo di data, e il primo a mostrare una chiara associazione tra zoster e la successiva diagnosi di cancro. Dopo l’analisi dei record di cure primarie di 13 248 pazienti con diagnosi di zoster, questo studio mostra che il rischio di una diagnosi di cancro negli adulti è significativamente aumentato (HR 2.42). L’entità del rischio variava tra i tumori ed era più alta nei pazienti più giovani. Il tempo mediano da zoster al cancro è stato di oltre 2 anni. Ci sono stati proporzionalmente più tumori nei pazienti con una storia di zoster rispetto a quelli senza zoster per tutte le fasce di età e pazienti sia maschi che femmine. Ciò è stato più marcato nei primi 90 giorni successivi alla diagnosi e nei pazienti di età superiore ai 65 anni. Una diagnosi di zoster prima del cancro non ha influenzato la sopravvivenza, anche se lo studio non è stato alimentato per rilevare questo. La precedente immunosoppressione non era associata a un cambiamento nel rischio di cancro; il nostro è stato il primo studio a controllare per questo.

Discussione dei risultati nel contesto della letteratura

Gli studi a cui i nostri sono più paragonabili sono quelli di Sørensen et al (2004), Buntinx et al (2005) e Ho et al (2011). Buntinx et al (2005), in uno studio di assistenza primaria più piccolo dal Belgio, ha dimostrato un aumento del rischio di cancro dopo zoster, ma solo nelle donne di età superiore ai 65 anni (HR 2.65). I nostri risultati (HR 2.42 per entrambi i sessi e tutte le fasce di età) possono essere un riflesso di una dimensione del campione molto più grande (13 248 pazienti con zoster, rispetto a 1211). Sørensen et al (2004) avevano un campione di dimensioni simili al nostro (10 588 pazienti, corrispondenti a 1 : 1.2), ma questi erano pazienti ospedalizzati con zoster (e quindi meno paragonabili ai nostri risultati e a quelli di Buntinx, e meno rilevanti per zoster nel complesso), che sono stati confrontati con il tasso atteso (basato sull’età in fasce di età di 10 anni, sesso e sito del cancro) derivato dal registro dei tumori danese. Hanno trovato un rischio relativo complessivo per il cancro (compresi i tumori della pelle non melanoma) di 1.2 con un rischio cumulativo di cancro di 1.8% nel primo anno. Analogamente ai nostri risultati, non hanno trovato alcuna differenza nella sopravvivenza del cancro per tutti i tumori, ma sono stati in grado di dimostrare una sopravvivenza più povera per i pazienti con zoster con tumori ematologici successivi. Il nostro rischio segnalato è inferiore a quello riportato dallo studio taiwanese di Ho et al (2011). Il loro campione era molto più piccolo e comprendeva solo pazienti con herpes zoster ophthalmicus. I nostri risultati differiscono da quelli del grande studio basato sulla popolazione di Wang et al (2012). Questo può essere spiegato dal design dello studio; la nostra è una coorte retrospettiva con controlli abbinati e lo studio taiwanese è una coorte senza pari con l’incidenza prevista di cancro che è il comparatore.

È ben stabilito che l’incidenza di zoster aumenta con l’età (Thomas e Hall, 2004; Weinberg, 2007) e per una serie di ragioni l’immunocompetenza diminuisce anche con l’età (Arvin, 2005). Questi fatti insieme al parallelo aumento della malignità con l’età e un’associazione di zoster con una precedente diagnosi di cancro suggeriscono fortemente che il sistema immunitario è un fattore determinante che può collegare zoster con il cancro. Vari meccanismi sono stati suggeriti per questo:

  • Ci può essere una riduzione dell’immunità cellulo-mediata che consente a zoster di manifestarsi e una concomitante riduzione della sorveglianza immunitaria per il cancro (Buntinx et al, 2005).

  • Zoster può essere una manifestazione precoce di un sistema immunitario compromesso causato da cancro occulto (Arvin, 1996; Thomas e Hall, 2004).

  • Il virus zoster può provocare un meccanismo immunologico che indebolisce la sorveglianza immunitaria per le cellule tumorali consentendo la fuga del tumore (Vicari e Trinchieri, 2004; Lin e Karin, 2007), o che causano direttamente il cancro (Kuper et al, 2000).

Punti di forza e limitazioni

Il GPRD è un set di dati di assistenza primaria ben convalidato (Jick et al, 1991) che soddisfa standard rigorosi e regolarmente applicati di garanzia della qualità. Si ritiene che i dati siano rappresentativi della popolazione britannica sia geograficamente che demograficamente (Rodríguez e Gutthann, 1998). La dimensione del database ci ha permesso di analizzare un gran numero di pazienti che ha più che superato il numero richiesto dal calcolo della potenza ed è più grande rispetto agli studi precedenti. Abbiamo utilizzato 5 anni di dati del paziente sia pre-e diagnosi post-cancro. Nel Regno Unito, quasi tutto lo zoster viene diagnosticato e gestito all’interno delle cure primarie, giustificando l’uso di un set di dati di assistenza primaria per questo studio. Altri studi hanno utilizzato con successo il GPRD per identificare i pazienti con cancro (Kaye et al, 2002; Jones et al, 2007). Siamo consapevoli tuttavia che il GPRD costituisce dati raccolti nella pratica di routine e può essere vulnerabile a ritardi, omissioni e miscoding. Tali carenze, tuttavia, sono probabilmente simili in entrambi i gruppi in questo studio. Nessuno studio simile ad oggi ha incluso l ‘ immunosoppressione come variabile. I nostri dati ci hanno permesso di farlo, e questo è un punto di forza del nostro lavoro, ma questa forza è stata ostacolata dal fatto che abbiamo dovuto sviluppare la nostra definizione di immunosoppressione e probabilmente ci sono un piccolo numero di pazienti con farmaci immunosoppressori che non sono rientrati nella nostra definizione.

Una potenziale debolezza dello studio è la possibilità di un maggiore sforzo diagnostico e di una maggiore sorveglianza sia da parte dei pazienti con zoster che da parte dei loro assistenti per altre malattie. Questo potrebbe spiegare alcuni dei primi aumento associazione con una diagnosi di cancro (Sørensen et al, 2004), anche se sembra più improbabile che questo sarebbe mantenuto per diversi anni dopo una diagnosi di zoster. Ulteriori punti deboli includono la nostra incapacità di corrispondere per anno di diagnosi, per pratica o per dati di stadio; quindi, il confronto di sopravvivenza tra i gruppi può essere aperto a confondere. La storia familiare di zoster e cancro può anche potenzialmente confondere i nostri risultati; è ben stabilito che i tumori possono essere familiari e recenti prove suggeriscono che questo potrebbe essere vero anche per zoster (Hicks et al, 2008). Anche il consumo di tabacco, il diabete e il disagio psicologico sono stati collegati all’immunosoppressione e possono essere fattori confondenti. Non siamo stati in grado di adattarci al fumo perché i dati sul fumo in GPRD durante il periodo dello studio erano incompleti e imprecisi; circa un quarto dei record è stato trovato privo di dati sulle abitudini di fumo e quasi due terzi degli ex fumatori potrebbero essere classificati erroneamente (Lewis e Bresinger, 2004). McDonald et al (2009) hanno mostrato un rischio ridotto di zoster nei pazienti reumatoidi trattati con antagonisti del fattore di necrosi tumorale-α e un rischio aumentato con altri farmaci immunomodulanti. I pazienti con artrite reumatoide che hanno un rischio da due a cinque volte maggiore di zoster rispetto alla popolazione generale; quindi, questa diagnosi potrebbe anche confondere i nostri risultati.

Abbiamo dovuto fare diverse ipotesi nei nostri metodi, e questi potrebbero aver influenzato i risultati. Queste erano la nostra scelta della definizione di immunosoppressione; la nostra scelta di 2 mesi come periodo di tempo tra zoster e cancro per l’analisi di sensibilità; e la nostra scelta di 5 anni per i record GPRD completi prima della loro data di diagnosi o pseudo-diagnosi di zoster.

Implicazioni per la politica, la pratica e la ricerca

Studi precedenti hanno richiesto maggiori sforzi per rilevare il cancro dopo una diagnosi di zoster (Zaha et al, 1993; Yamamoto et al, 2003); mentre altri sono stati più cauti (Sørensen et al, 2004; Buntinx et al, 2005). Gli studi di Ragozzino et al (1982) e Fueyo e Lookingbill (1984) sono stati citati in recensioni sulla gestione di zoster per sostenere il consiglio che non è un marker di malignità occulta (Smith e Fenske, 1995; Arvin, 1996; Gnann e Whitley, 2002). I nostri risultati suggerirebbero il contrario e metterebbero in discussione i risultati di questi studi precedenti. Alcuni tumori hanno relativamente pochi sintomi e segni precoci, e molti altri inizialmente presenti con sintomi che sono spesso considerati autolimitanti o quelli di malattie benigne (Hamilton, 2009). Quindi, la diagnosi di zoster dovrebbe aumentare l’indice di sospetto per il cancro negli operatori sanitari quando presentato con sintomi di significato oncologico. Tuttavia, l’effetto delle indagini per cercare di identificare i tumori in fase precoce e il potenziale danno causato dal successivo aumento dell’ansia sono attualmente sconosciuti. Infine, la risposta del sistema immunitario all’infezione da zoster necessita di ulteriori chiarimenti.

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