Laboratoire Stewart

Notre recherche est axée sur la compréhension de la façon dont les changements liés à l’âge dans le microenvironnement tumoral contribuent à la tumorigenèse. Ces travaux ont conduit à la découverte que l’OPN stromal associé à la sénescence favorise la tumorigenèse. Compte tenu de l’importance de l’OPN et d’autres facteurs sécrétés par les cellules sénescentes (collectivement appelés phénotype sécrétoire associé à la sénescence, SASP), nous avons étudié comment la SASP est régulée. Ce travail a mis au jour un puissant mécanisme post-transcriptionnel qui est régi par p38MAPK. En effet, nous constatons que l’inhibition de p38MAPK conduit à une expression réduite de nombreux facteurs SASP qui limitent la tumorigenèse. Ainsi, p38MAPK est une cible thérapeutique stromale spécifique importante. De plus, ces travaux ont conduit au développement d’un nouveau modèle animal (les fibroblastes accélèrent la tumorigenèse soutenue par le strome, FASST) dans lequel le vieux stroma est activé de manière conditionnelle chez un jeune animal. Le développement de la souris FASST aura un impact profond sur notre compréhension de la tumorigenèse en fournissant un modèle qui se rapproche davantage du stroma chez les humains vieillissants. En effet, le modèle FASST nous permet de contrôler spatialement et temporairement l’activation de la sénescence chez une jeune souris. Fait important, avec ce modèle, nous examinerons comment une composante critique de la tumorigenèse, l’âge, affecte spécifiquement le compartiment stromal, nous permettant ainsi de délimiter le rôle putatif des fibroblastes sénescents dans la tumorigenèse. En utilisant ce modèle, nous constatons que la présence de cellules sénescentes dans l’os augmente les métastases du cancer du sein. Parce que ces cellules sénescentes expriment une pléthore de facteurs pro-inflammatoires et recrutent des cellules suppressives myéloïdes dérivées, nous posons que l’augmentation des métastases osseuses est due à la création d’un microenvironnement immunodépressif qui permet aux cellules cancéreuses de se développer sans relâche.

Actuellement de nombreuses modalités anti-néoplasiques souffrent de l’apparition rapide de résistances, dont la majorité sont dues à la plasticité du génome des cellules tumorales. Nos travaux sont susceptibles de découvrir de nouvelles cibles dans le compartiment stromal d’une tumeur en croissance. Compte tenu de nos résultats avec l’inhibiteur de p38MAPK et de l’existence d’inhibiteurs de p38MAPK actuellement en essais cliniques pour la polyarthrite rhumatoïde et la MPOC, nos résultats suggèrent que les inhibiteurs de p38MAPK pourraient être sûrs et efficaces chez les patientes atteintes de métastases du cancer du sein. Pour tester cette possibilité, nous avons obtenu un inhibiteur de p38MAPK disponible par voie orale et examiné son efficacité dans un modèle préclinique. Nos résultats sont passionnants et démontrent que l’inhibition de la p38MAPK abroge la capacité de promotion tumorale non seulement des fibroblastes sénescents, mais également des fibroblastes associés au cancer. Parce que le compartiment stromal des lésions cancéreuses du sein exprime des facteurs dépendants de la p38MAPK et est prédictif des résultats cliniques, nous allons de l’avant avec des tests précliniques supplémentaires. Le succès de l’inhibition de p38MAPK dans notre modèle préclinique préparera le terrain pour la conception et la mise en œuvre d’un essai clinique dans un avenir proche.

Induction de sénescence

En cas de dysfonctionnement des télomères (RS) ou de stress cellulaire (SIP), les cellules engagent la réponse de sénescence, ce qui entraîne un arrêt prolifératif. Les cellules sénescentes ont une morphologie aplatie et une coloration positive pour la β-galactosidase associée à la sénescence (SA-ßgal). De plus, les cellules sénescentes présentent un profil d’expression altéré qui comprend de nombreux facteurs pro-tumorigènes collectivement appelés phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP). L’âge est un facteur de risque important de cancer et comme les cellules sénescentes s’accumulent avec l’âge, elles peuvent contribuer à l’augmentation du cancer.

 induction de sénescence

Le stroma sénescent favorise la tumorigenèse

 image sénescente 2

Les mutations génétiques s’accumulent dans les tissus au fil du temps, entraînant une augmentation des cellules prénéoplasiques de l’épithélium. Ces cellules ont le potentiel d’évoluer vers une tumeur maligne. En même temps, l’accumulation de stress induit une sénescence dans le stroma. Les cellules sénescentes du stroma sécrètent des facteurs, collectivement appelés phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP), qui favorisent la tumorigénèse. Ces facteurs comprennent les cytokines inflammatoires, les enzymes de remodelage ECM et les facteurs de croissance. Les cellules prénéoplasiques dans le compartiment épithélial combinées à la promotion stromale de sont donc supposées entraîner un risque plus élevé de maladie invasive au fil du temps.

Règlement SASP

 Règlement SASP

Le phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP) est régulé à la fois transcriptionnellement et post-transcriptionnellement via la stabilisation de l’ARNm. Dans les cellules jeunes, AUF1 et HSP27 se coordonnent pour déstabiliser l’ARNm du facteur SASP. En réponse à la sénescence, le p38MAPK est phosphorylé et favorise l’élimination de l’AUF1 et de l’HSP27, stabilisant l’ARNm du facteur SASP. L’inhibition de p38MAPK empêche la stabilisation de l’ARNm du facteur SASP et réduit la tumorigenèse soutenue par le stromal.

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