Stewart Lab

Tutkimuksemme on keskittynyt ymmärtämään, miten ikään liittyvät muutokset kasvaimen mikroympäristössä edistävät tumorigeneesiä. Tämä työ on johtanut siihen, että senescent-associated stroomal OPN edistää tumorigeneesiä. Koska OPn: n ja muiden senescenttien solujen erittämien tekijöiden merkitys (kutsutaan yhdessä vanhenemiseen liittyväksi sekretoriseksi fenotyypiksi, SASP), tutkimme, miten SASP: tä säännellään. Tämä työ on paljastanut voimakas post-transkription mekanismi, joka hallitsee p38MAPK. Itse asiassa havaitsemme, että p38mapk: n inhibitio johtaa lukuisten tuumorigeneesiä rajoittavien SASP-tekijöiden vähenemiseen. Siksi p38MAPK on tärkeä stroomispesifinen terapeuttinen kohde. Lisäksi tämä työ on johtanut uudenlaisen eläinmallin (fibroblastien kiihdyttämä strooman tukema tumorigeneesi, FASST) kehittämiseen, jossa vanha strooma aktivoituu ehdollisesti nuoressa eläimessä. FASST-hiiren kehitys vaikuttaa syvällisesti tumorigeneesin ymmärtämiseen tarjoamalla mallin, joka lähentää ikääntyvien ihmisten stroomaa. Itse asiassa FASST-mallin avulla voimme paikallisesti ja väliaikaisesti hallita nuoren hiiren vanhenemisen aktivointia. Tärkeää on, että tällä mallilla, tutkimme, miten kriittinen komponentti tumorigenesis, ikä, erityisesti vaikuttaa strooman lokero, jolloin voimme rajata oletettu rooli senescent fibroblastien pelata tumorigenesis. Käyttämällä tätä mallia, havaitsemme, että läsnäolo senescent solujen sisällä luun lisätä rintasyövän etäpesäkkeitä. Koska nämä senescent solut ilmentävät lukuisia pro-inflammatoriset tekijät ja rekrytoida myeloidinen johdettu suppressorisoluja, oletamme, että lisääntynyt luun etäpesäke johtuu luomisesta immuuni-suppressiivinen mikroympäristö, joka mahdollistaa syöpäsolujen kasvaa heikentymättä.

tällä hetkellä monet antineoplastiset modaliteetit kärsivät resistenssin nopeasta ilmaantumisesta, josta suurin osa johtuu kasvainsolujen perimän plastisuudesta. Työmme paljastaa uusia kohteita kasvavassa kasvaimessa. Kun otetaan huomioon p38mapk-estäjähavaintomme ja p38mapk-estäjien olemassaolo tällä hetkellä kliinisissä tutkimuksissa nivelreuman ja keuhkoahtaumataudin hoidossa, havaintomme viittaavat siihen, että p38mapk-estäjät voivat olla turvallisia ja tehokkaita potilailla, joilla on rintasyövän etäpesäke. Tämän mahdollisuuden testaamiseksi hankimme suun kautta saatavilla olevan p38mapk-estäjän ja tutkimme sen tehoa prekliinisessä mallissa. Havaintomme ovat jännittäviä ja osoittavat, että p38MAPK-inhibitio kumoaa paitsi senesoivien fibroblastien myös syöpään liittyvien fibroblastien kasvainta edistävän kapasiteetin. Koska rintasyövän stroomalokero ilmaisee p38mapk: sta riippuvia tekijöitä ja ennustaa kliinistä tulosta, etenemme ylimääräisillä prekliinisillä testeillä. P38mapk-eston onnistuminen prekliinisessä mallissamme luo perustan kliinisen tutkimuksen suunnittelulle ja toteutukselle lähitulevaisuudessa.

Vanhenemisinduktio

telomeeritoiminnan (RS) tai solustressin (SIPS) yhteydessä solut käynnistävät vanhenemisvasteen, joka johtaa proliferatiiviseen pysähtymiseen. Senesenssisoluilla on litistetty morfologia ja tahra positiivinen vanhenemiseen liittyvälle β-galaktosidaasille (sa-ßgal). Lisäksi vanhenevilla soluilla on muuttunut ekspressioprofiili, johon kuuluu monia Pro-tuumorigeenisiä tekijöitä, joita kutsutaan yhdessä vanhenemiseen liittyväksi eritysfenotyypiksi (sasp). Ikä on merkittävä syövän riskitekijä, ja koska vanhenevat solut kerääntyvät iän myötä, ne voivat osaltaan lisätä syöpää.

 senesenssi-induktio

Senesenssi-strooma edistää tuumorigenesiaa

 senesenssikuva 2

geneettiset mutaatiot kerääntyvät kudokseen ajan myötä, mikä johtaa esineoplastisten solujen lisääntymiseen epiteelissä. Nämä solut voivat edetä maligniteettiin. Samalla kertyvä stressi aiheuttaa vanhenemista stroomaan. Senescent solujen strooma erittävät tekijät, yhteisesti kutsutaan senescence-associated sekretorinen fenotyyppi (SASP), jotka edistävät tumorigenesis. Näitä tekijöitä ovat tulehdussytokiinit, ECM-remodeling-entsyymit ja kasvutekijät. Preneoplastisten solujen epiteeliosassa yhdistettynä strooman edistäminen alkaen on siten oletettu johtaa suurempi riski invasiivisen taudin ajan.

SASP-asetus

 SASP-asetus

vanhenemiseen liittyvää sekretorista fenotyyppiä (SASP) säädellään sekä transkriptioiden että post-transkriptioiden avulla mRNA-stabiloinnilla. Nuorissa soluissa AUF1 ja HSP27 koordinoituvat sasp-tekijän mRNA: n epävakauttamiseksi. Vastauksena vanhenemiseen p38MAPK fosforyloituu ja edistää auf1: n ja HSP27: n poistumista, stabiloiden SASP-tekijän mRNA: ta. P38mapk: n esto estää SASP-tekijän mRNA-stabiloinnin ja vähentää strooman tukemaa tuumorigeneesiä.

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.