Stewart Lab

Nuestra investigación se centra en comprender cómo los cambios relacionados con la edad en el microambiente tumoral contribuyen a la tumorigenesis. Este trabajo ha llevado al hallazgo de que la OPN estromal asociada a senescencia promueve la tumorogénesis. Dada la importancia de la OPN y otros factores secretados por células senescentes (denominados colectivamente fenotipo secretor asociado a la senescencia, SASP), investigamos cómo se regula la SASP. Este trabajo ha descubierto un potente mecanismo post-transcripcional que se rige por p38MAPK. De hecho, encontramos que la inhibición de p38MAPK conduce a una expresión reducida de numerosos factores de SASP que limitan la tumorogénesis. Por lo tanto, p38MAPK es una diana terapéutica estromal específica importante. Además, este trabajo ha llevado al desarrollo de un nuevo modelo animal (fibroblastos aceleran la tumorogénesis soportada por el estroma, FASST) en el que el estroma viejo se activa condicionalmente en un animal joven. El desarrollo del ratón FASST tendrá un profundo impacto en nuestra comprensión de la tumorogénesis al proporcionar un modelo que se aproxima más al estroma en humanos ancianos. De hecho, el modelo FASST nos permite controlar espacial y temporalmente la activación de la senescencia en un ratón joven. Es importante destacar que con este modelo, examinaremos cómo un componente crítico de la tumorogénesis, la edad, afecta específicamente el compartimiento estromal, lo que nos permite delinear el papel putativo que desempeñan los fibroblastos senescentes en la tumorogénesis. Usando este modelo, encontramos que la presencia de células senescentes dentro del hueso aumenta la metástasis del cáncer de mama. Debido a que estas células senescentes expresan una gran cantidad de factores proinflamatorios y reclutan células supresoras derivadas de mieloides, postulamos que el aumento de la metástasis ósea se debe a la creación de un microambiente inmunosupresor que permite que las células cancerosas crezcan sin cesar.

Actualmente muchas modalidades antineoplásicas sufren de la aparición rápida de resistencia, la mayoría de las cuales se deben a la plasticidad del genoma de la célula tumoral. Es probable que nuestro trabajo descubra nuevos objetivos dentro del compartimiento estromal de un tumor en crecimiento. Dados nuestros hallazgos con el inhibidor de p38MAPK y la existencia de inhibidores de p38MAPK actualmente en ensayos clínicos para artritis reumatoide y EPOC, nuestros hallazgos sugieren que los inhibidores de p38MAPK podrían ser seguros y eficaces en pacientes con metástasis de cáncer de mama. Para probar esta posibilidad, obtuvimos un inhibidor de p38MAPK disponible por vía oral y examinamos su eficacia en un modelo preclínico. Nuestros hallazgos son emocionantes y demuestran que la inhibición de p38MAPK abroga la capacidad de promoción tumoral no solo de los fibroblastos senescentes, sino también de los fibroblastos asociados al cáncer. Debido a que el compartimiento estromal de las lesiones de cáncer de mama expresa factores dependientes de p38MAPK y es predictivo de los resultados clínicos, estamos avanzando con pruebas preclínicas adicionales. El éxito con la inhibición de p38MAPK en nuestro modelo preclínico sentará las bases para el diseño y la implementación de un ensayo clínico en un futuro próximo.

Inducción de la senescencia

Tras la disfunción de los telómeros (RS) o el estrés celular (SIPS), las células activan la respuesta de la senescencia, lo que resulta en una detención proliferativa. Las células senescentes tienen una morfología aplanada y tinción positiva para β-galactosidasa asociada a la senescencia (SA-ßgal). Además, las células senescentes muestran un perfil de expresión alterado que incluye muchos factores procumorígenos denominados colectivamente fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP). La edad es un factor de riesgo importante para el cáncer y, debido a que las células senescentes se acumulan con la edad, pueden contribuir al aumento del cáncer.

inducción de senescencia

El estroma senescente promueve la tumorogénesis

 imagen senescente 2

Las mutaciones genéticas se acumulan en el tejido con el tiempo, lo que lleva a un aumento de células preneoplásicas en el epitelio. Estas células tienen el potencial de progresar a malignidad. Al mismo tiempo, la acumulación de estrés induce senescencia en el estroma. Las células senescentes en el estroma secretan factores, denominados colectivamente fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP), que promueven la tumorogénesis. Estos factores incluyen citoquinas inflamatorias, enzimas remodeladoras de ECM y factores de crecimiento. Por lo tanto, se postula que las células preneoplásicas en el compartimiento epitelial combinadas con la promoción estromal a partir de ellas dan lugar a un mayor riesgo de enfermedad invasiva con el tiempo.

Reglamento SASP

 Reglamento SASP

El fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP) se regula tanto transcripcionalmente como post-transcripcionalmente a través de la estabilización del ARNm. En células jóvenes, el AUF1 y el HSP27 se coordinan para desestabilizar el ARNm del factor SASP. En respuesta a la senescencia, el p38MAPK se fosforila y promueve la eliminación de AUF1 y HSP27, estabilizando el ARNm del factor SASP. La inhibición de p38MAPK previene la estabilización del ARNm del factor SASP y reduce la tumorogénesis soportada por el estroma.

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