Stewart Lab

Unsere Forschung konzentriert sich auf das Verständnis, wie altersbedingte Veränderungen in der Tumormikroumgebung zur Tumorgenese beitragen. Diese Arbeit hat zu dem Befund geführt, dass Seneszenz-assoziierte Stroma-OPN die Tumorentstehung fördert. Angesichts der Bedeutung von OPN und anderen Faktoren, die von seneszenten Zellen sezerniert werden (zusammen als Seneszenz-assoziierter sekretorischer Phänotyp, SASP, bezeichnet), untersuchten wir, wie der SASP reguliert wird. Diese Arbeit hat einen potenten posttranskriptionellen Mechanismus aufgedeckt, der von p38MAPK gesteuert wird. In der Tat finden wir, dass die Hemmung von p38MAPK zu einer reduzierten Expression zahlreicher SASP-Faktoren führt, die die Tumorgenese einschränken. Somit ist p38MAPK ein wichtiges stroma-spezifisches therapeutisches Ziel. Darüber hinaus hat diese Arbeit zur Entwicklung eines neuartigen Tiermodells (Fibroblasts accelerate stromal supported tumorigenesis, FASST) geführt, bei dem altes Stroma in einem Jungtier bedingt aktiviert wird. Die Entwicklung der FASST-Maus wird einen tiefgreifenden Einfluss auf unser Verständnis der Tumorentstehung haben, indem ein Modell bereitgestellt wird, das dem Stroma beim alternden Menschen näher kommt. Tatsächlich erlaubt uns das FASST-Modell, die Aktivierung der Seneszenz in einer jungen Maus räumlich und vorübergehend zu steuern. Wichtig, mit diesem Modell, Wir werden untersuchen, wie sich eine kritische Komponente der Tumorentstehung auswirkt, Alter, Dies wirkt sich speziell auf das Stromakompartiment aus und ermöglicht es uns, die mutmaßliche Rolle abzugrenzen, die seneszente Fibroblasten bei der Tumorentstehung spielen. Mit diesem Modell stellen wir fest, dass das Vorhandensein von seneszenten Zellen im Knochen die Metastasierung von Brustkrebs erhöht. Da diese seneszenten Zellen eine Fülle von entzündungsfördernden Faktoren exprimieren und von myeloiden abgeleitete Suppressorzellen rekrutieren, gehen wir davon aus, dass die erhöhte Knochenmetastasierung auf die Schaffung einer immunsuppressiven Mikroumgebung zurückzuführen ist, die es Krebszellen ermöglicht, ungebremst zu wachsen.

Derzeit leiden viele anti-neoplastische Modalitäten unter dem schnellen Auftreten von Resistenzen, von denen die meisten auf die Plastizität des Tumorzellgenoms zurückzuführen sind. Unsere Arbeit wird wahrscheinlich neue Ziele innerhalb des Stromakompartiments eines wachsenden Tumors aufdecken. Angesichts unserer Ergebnisse mit dem p38MAPK-Inhibitor und der Existenz von p38MAPK-Inhibitoren, die sich derzeit in klinischen Studien für rheumatoide Arthritis und COPD befinden, legen unsere Ergebnisse nahe, dass p38MAPK-Inhibitoren bei Patienten mit Brustkrebsmetastasen sicher und wirksam sein könnten. Um diese Möglichkeit zu testen, erhielten wir einen oral verfügbaren p38MAPK-Inhibitor und untersuchten seine Wirksamkeit in einem präklinischen Modell. Unsere Ergebnisse sind spannend und zeigen, dass die p38MAPK-Hemmung die tumorfördernde Kapazität nicht nur seneszenter Fibroblasten, sondern auch krebsassoziierter Fibroblasten aufhebt. Da das Stromakompartiment von Brustkrebsläsionen p38MAPK-abhängige Faktoren exprimiert und das klinische Ergebnis vorhersagt, führen wir zusätzliche präklinische Tests durch. Der Erfolg mit der p38MAPK-Hemmung in unserem präklinischen Modell wird die Voraussetzungen für das Design und die Durchführung einer klinischen Studie in naher Zukunft schaffen.

Seneszenzinduktion

Bei Telomerdysfunktion (RS) oder zellulärem Stress (SIPS) aktivieren Zellen die Seneszenzantwort, was zu einem proliferativen Arrest führt. Seneszente Zellen haben eine abgeflachte Morphologie und färben sich positiv für Seneszenz-assoziierte β-Galactosidase (SA-ßgal). Darüber hinaus weisen seneszente Zellen ein verändertes Expressionsprofil auf, das viele tumorfördernde Faktoren umfasst, die zusammen als Seneszenz-assoziierter sekretorischer Phänotyp (SASP) bezeichnet werden. Das Alter ist ein signifikanter Risikofaktor für Krebs und da sich seneszente Zellen mit zunehmendem Alter ansammeln, können sie zu einer Zunahme von Krebs beitragen.

Seneszenzinduktion

Seneszenzstroma fördert die Tumorentstehung

Seneszenzbild 2

Genetische Mutationen reichern sich im Laufe der Zeit im Gewebe an, was zu einer Zunahme präneoplastischer Zellen im Epithel führt. Diese Zellen haben das Potenzial, zu Malignität zu gelangen. Gleichzeitig induziert akkumulierender Stress eine Seneszenz im Stroma. Seneszente Zellen im Stroma sezernieren Faktoren, die zusammen als Seneszenz-assoziierter sekretorischer Phänotyp (SASP) bezeichnet werden und die Tumorentstehung fördern. Diese Faktoren umfassen entzündliche Zytokine, ECM-Remodeling-Enzyme und Wachstumsfaktoren. Präneoplastische Zellen im epithelialen Kompartiment in Kombination mit Stromaförderung aus wird somit postuliert, um im Laufe der Zeit zu einem höheren Risiko für invasive Erkrankungen zu führen.

SASP-Verordnung

SASP-Verordnung

Der Seneszenz-assoziierte sekretorische Phänotyp (SASP) wird sowohl transkriptionell als auch posttranskriptionell über die mRNA-Stabilisierung reguliert. In jungen Zellen koordinieren sich AUF1 und HSP27, um SASP-Faktor-mRNA zu destabilisieren. Als Reaktion auf die Seneszenz wird p38MAPK phosphoryliert und fördert die Entfernung von AUF1 und HSP27, wodurch die SASP-Faktor-mRNA stabilisiert wird. Die Hemmung von p38MAPK verhindert die SASP-Faktor-mRNA-Stabilisierung und reduziert die stromaunterstützte Tumorentstehung.

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