Stuart Lab

vores forskning er fokuseret på at forstå, hvordan aldersrelaterede ændringer i tumormikromiljøet bidrager til tumorigenese. Dette arbejde har ført til konstateringen af, at senescent-associeret stromal OPN fremmer tumorigenese. I betragtning af vigtigheden af OPN og andre faktorer, der udskilles af senescentceller (samlet benævnt den senescensassocierede sekretoriske fænotype, SASP), undersøgte vi, hvordan SASP er reguleret. Dette arbejde har afdækket en potent post-transkriptionel mekanisme, der styres af p38MAPK. Faktisk finder vi, at hæmning af p38MAPK fører til reduceret ekspression af adskillige SASP-faktorer, der begrænser tumorigenese. P38MAPK er således et vigtigt stromalspecifikt terapeutisk mål. Derudover har dette arbejde ført til udviklingen af en ny dyremodel (fibroblaster accelererer stromal understøttet tumorigenese, FASST), hvor gammel stroma aktiveres betinget i et ungt dyr. Udviklingen af FASST-musen vil have en dybtgående indvirkning på vores forståelse af tumorigenese ved at tilvejebringe en model, der tættere nærmer sig stroma hos aldrende mennesker. Faktisk giver FASST-modellen os mulighed for rumligt og midlertidigt at kontrollere aktiveringen af aldring i en ung mus. Vigtigere, med denne model, vi vil undersøge, hvordan en kritisk komponent i tumorigenese, alder, påvirker specifikt stromalrummet, hvilket giver os mulighed for at afgrænse den formodede rolle senescent fibroblaster spiller i tumorigenese. Ved hjælp af denne model finder vi, at tilstedeværelsen af senescent celler i knoglen øger metastasen af brystkræft. Fordi disse senescent celler udtrykker en overflod af proinflammatoriske faktorer og rekrutterer myeloide afledte suppressorceller, vi hævder, at den øgede knoglemetastase skyldes oprettelsen af et immunundertrykkende mikromiljø, der gør det muligt for kræftceller at vokse uformindsket.

i øjeblikket lider mange anti-neoplastiske modaliteter af det hurtige udseende af resistens, hvoraf størstedelen skyldes plasticiteten af tumorcellegenomet. Vores arbejde vil sandsynligvis afdække nye mål inden for stromalrummet i en voksende tumor. I betragtning af vores fund med p38MAPK-hæmmeren og eksistensen af p38MAPK-hæmmere i øjeblikket i kliniske forsøg med reumatoid arthritis og KOL, vores fund antyder, at p38MAPK-hæmmere kunne være sikre og effektive hos patienter med brystkræftmetastase. For at teste denne mulighed opnåede vi en oralt tilgængelig p38MAPK-hæmmer og undersøgte dens effektivitet i en præklinisk model. Vores fund er spændende og viser, at p38mapk-hæmning ophæver tumorfremmende kapacitet for ikke kun senescent fibroblaster, men også kræftassocierede fibroblaster. Fordi stromalrummet i brystkræftlæsioner udtrykker p38mapk-afhængige faktorer og er forudsigelig for klinisk resultat, vi går videre med yderligere præklinisk test. Succes med p38mapk-hæmning i vores prækliniske model vil sætte scenen for design og implementering af et klinisk forsøg i den nærmeste fremtid.

Senescensinduktion

ved telomer dysfunktion (RS) eller cellulær stress (SIP ‘ er) engagerer cellerne senescensresponsen, hvilket resulterer i proliferativ anholdelse. Senescent celler har en flad morfologi og pletter positivt for senescensassocieret LARP-galactosidase (SA-LARP). Derudover viser senescentceller en ændret ekspressionsprofil, der inkluderer mange pro-tumorigeniske faktorer, der kollektivt kaldes senescensassocieret sekretorisk fænotype (SASP). Alder er en væsentlig risikofaktor for kræft, og fordi senescent celler ophobes med alderen, kan de bidrage til stigninger i kræft.

senescensinduktion

Senescent stroma fremmer tumorigenese

 senescent billede 2

genetiske mutationer akkumuleres i væv over tid, hvilket fører til en stigning i preneoplastiske celler i epitelet. Disse celler har potentialet til at udvikle sig til malignitet. Samtidig inducerer akkumulerende stress senescens i stroma. Senescent celler i stroma udskiller faktorer, kollektivt benævnt den senescensassocierede sekretoriske fænotype (SASP), der fremmer tumorigenese. Disse faktorer omfatter inflammatoriske cytokiner, ECM remodeling og vækstfaktorer. Preneoplastiske celler i epitelrummet kombineret med stromal forfremmelse fra er således postuleret til at resultere i en højere risiko for invasiv sygdom over tid.

SASP-regulering

 SASP-regulering

den senescensassocierede sekretoriske fænotype (SASP) reguleres både transkriptionelt og posttranskriptionelt via mRNA-stabilisering. I unge celler koordinerer AUF1 og HSP27 for at destabilisere SASP-faktor mRNA. Som reaktion på senescens phosphoryleres p38MAPK og fremmer fjernelsen af AUF1 og HSP27, stabiliserende SASP faktor mRNA. Hæmning af p38MAPK forhindrer SASP faktor mRNA stabilisering og reducerer stromal-understøttet tumorigenese.

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.