Stewart Lab

náš výzkum je zaměřen na pochopení toho, jak změny související s věkem v mikroprostředí nádoru přispívají k tumorigenezi. Tato práce vedla k zjištění, že senescentní stromální OPN podporuje tumorigenezi. Vzhledem k významu OPN a dalších faktorů vylučovaných senescentními buňkami (souhrnně označovanými jako senescence asociovaný sekreční fenotyp, SASP) jsme zkoumali, jak je SASP regulován. Tato práce odhalila silný post-transkripční mechanismus, který se řídí p38MAPK. Zjistili jsme, že inhibice p38MAPK vede ke snížené expresi četných faktorů SASP, které omezují tumorigenezi. P38MAPK je tedy důležitým stromálně specifickým terapeutickým cílem. Kromě toho tato práce vedla k vývoji nového zvířecího modelu (fibroblasty urychlují stromální tumorigenezi, FASST), ve kterém je stará stromata podmíněně aktivována u mladého zvířete. Vývoj myši FASST bude mít hluboký dopad na naše chápání tumorigeneze poskytnutím modelu, který blíže přibližuje stromatu u stárnoucích lidí. Model FASST nám skutečně umožňuje prostorově a dočasně řídit aktivaci stárnutí u mladé myši. Důležité, s tímto modelem, budeme zkoumat, jak kritická složka tumorigeneze, stáří, konkrétně ovlivňuje stromální kompartment, což nám umožňuje vymezit domnělou roli senescentních fibroblastů v tumorigenezi. Pomocí tohoto modelu zjistíme, že přítomnost senescentních buněk v kostech zvyšuje metastázy rakoviny prsu. Protože tyto senescentní buňky exprimují nepřeberné množství prozánětlivých faktorů a rekrutují supresorové buňky odvozené od myeloidů, předpokládáme, že zvýšená kostní metastáza je způsobena vytvořením imunitně supresivního mikroprostředí, které umožňuje rakovinným buňkám růst beze změny.

v současné době mnoho anti-neoplastických modalit trpí rychlým výskytem rezistence, z nichž většina je způsobena plasticitou genomu nádorových buněk. Naše práce pravděpodobně odhalí nové cíle ve stromálním kompartmentu rostoucího nádoru. Vzhledem k našim zjištěním s inhibitorem p38MAPK a existenci inhibitorů p38MAPK, které jsou v současné době v klinických studiích pro revmatoidní artritidu a CHOPN, naše zjištění naznačují, že inhibitory p38MAPK by mohly být bezpečné a účinné u pacientů s metastázami rakoviny prsu. Pro testování této možnosti jsme získali perorálně dostupný inhibitor p38MAPK a zkoumali jeho účinnost v preklinickém modelu. Naše zjištění jsou vzrušující a ukazují, že inhibice p38MAPK ruší kapacitu podporující nádor nejen senescentních fibroblastů,ale také fibroblastů spojených s rakovinou. Protože stromální kompartment lézí rakoviny prsu exprimuje faktory závislé na p38MAPK a predikuje klinický výsledek, postupujeme vpřed s dalším předklinickým testováním. Úspěch s inhibicí p38MAPK v našem preklinickém modelu připraví půdu pro návrh a realizaci klinického hodnocení v blízké budoucnosti.

Senescenční indukce

po dysfunkci telomer (RS) nebo buněčném stresu (SIPS) buňky zapojí senescenční odpověď, což má za následek proliferativní zástavu. Senescentní buňky mají zploštělou morfologii a skvrny pozitivní na β-galaktosidázu asociovanou se senescencí (SA-ßgal). Kromě toho senescentní buňky vykazují změněný profil exprese, který zahrnuje mnoho pro-tumorigenních faktorů souhrnně označovaných jako senescence asociovaný sekreční fenotyp (SASP). Věk je významným rizikovým faktorem pro rakovinu a protože senescentní buňky se s věkem hromadí, mohou přispívat ke zvýšení rakoviny.

indukce senescence

senescentní strom podporuje tumorigenezi

 senescentní obraz 2

genetické mutace se v průběhu času hromadí v tkáni, což vede ke zvýšení preneoplastických buněk v epitelu. Tyto buňky mají potenciál postupovat k malignitě. Současně akumulační stres vyvolává stárnutí ve stromatu. Senescentní buňky ve stromatu vylučují faktory, souhrnně označované jako senescence asociovaný sekreční fenotyp (SASP), které podporují tumorigenezi. Mezi tyto faktory patří zánětlivé cytokiny, remodelační enzymy ECM a růstové faktory. Předpokládá se tedy, že preneoplastické buňky v epiteliálním kompartmentu v kombinaci se stromální podporou z vedou v průběhu času k vyššímu riziku invazivního onemocnění.

SASP Regulation

 SASP regulation

senescence asociovaný sekreční fenotyp (SASP) je regulován transkripčně i post-transkripčně stabilizací mRNA. V mladých buňkách auf1 a HSP27 koordinují destabilizaci SASP faktoru mRNA. V reakci na stárnutí je p38MAPK fosforylován a podporuje odstranění auf1 a HSP27, stabilizující SASP faktor mRNA. Inhibice p38MAPK zabraňuje stabilizaci mRNA faktoru SASP a snižuje tumorigenezi podporovanou stromálem.

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.